自年在NatureMedicine发表的有关氢气（H2）的文章刊登以来，氢气作为一类新型的抗氧化物质的生理学作用已于超过30种疾病模型中得到证实，并有多组研究团队开展了相关临床试验。动脉粥样硬化的形成过程涉及氧化应激反应，有报道显示，氢气治疗可预防载脂蛋白E敲除小鼠模型的动脉粥样硬化的产生。秦树存和宋国华教授团队在杂志FreeRadicalBiologyandMedicine上发表的文章进一步证实了氢气治疗能够对LDLR-/-小鼠模型的动脉粥样硬化斑块起到稳定作用。

利用氢气对LDLR-/-小鼠处理28周后，动脉粥样硬化板块的稳定性增强了，巨噬细胞源泡沫细胞的形成与凋亡有所缓解，且该过程是通过抑制内质网应激及激活Nrf2抗氧化通路实现的。

氢气可提高LDLR-/-小鼠动脉粥样硬化斑块的稳定性。首先，对经氢气处理的LDLR-/-小鼠28周后的心脏主动脉窦斑块进行检测。结果显示，经高浓度氢气与辛伐他汀处理的小鼠，胶原蛋白比例上升，巨噬细胞与油脂区比例降低，斑块稳定积分大幅升高。若采用联合治疗的方式，使用半剂量的辛伐他汀（2.5mg/kg）和低浓度氢气（0.5ml/kg）即可达到相同的效果。

经氢气处理后，提示斑块稳定性的Foxp3+Treg细胞有所上升，存在负相关性的CD83+DC细胞的数量有所减少；同时，促炎细胞因子转录水平下降，抗炎细胞因子上升。

氢气减少LDLR-/-小鼠细胞凋亡及内质网应激标记物的上调。巨噬细胞在斑块稳定性中起重要作用。在本研究中，氢气或辛伐他汀处理显著降低了凋亡的巨噬细胞比例，并证实Bip、CHOP（内质网应激标记分子）的下调表达，说明CHOP与Bip的降低有可能是导致氢气缓解细胞凋亡，进而稳定动脉粥样硬化斑块的原因。

氢气抑制ox-LDL或衣*素诱发的RAW.7细胞的细胞*作用、细胞凋亡及内质网应激。在ox-LDL诱导的巨噬细胞源泡沫细胞模型中，氢气处理可显著抑制ox-LDL诱导的细胞脂质蓄积，另外，氢气还可明显预防ox-LDL诱导RAW.7巨噬细胞的LDH溢出。氢气与4-苯 （PBA），一种内质网应激阻断剂效果相似，均可缓解细胞衰亡与LDH溢出，说明氢气是通过降低内质网应激，来减少ox-LDL诱发的细胞*作用的。

氢气降低LDLR-/-小鼠血浆ox-LDL水平及氧化应激的蓄积。由于氢气对ox-LDL诱发的细胞衰亡、LDH溢出及细胞凋亡的抑制作用较PBA强，作者提出氢气的抗凋亡作用也许还存在除内质网应激以外的通路。因此，作者进而对氢气的抗氧化应激作用进行了验证。试验结果表明，血浆中氧化型LDL水平、主动脉ROS浓度及外周血巨噬细胞均在氢气或辛伐他汀处理后明显下降。同时，氢气或辛伐他汀处理后外周血巨噬细胞能够诱导较少的TBARS形成。

氢气抑制ox-LDL或Cu2+诱发的RAW.7细胞的细胞*作用及凋亡。进而，作者探究氢气对斑块的稳固效果中，抗氧化应激介导的细胞凋亡抑制作用的占比。试验结果显示，氢气阻断了ox-LDL诱发的细胞的进一步衰亡、LDH溢出与caspase-3活性，提示氢气很可能经抑制氧化应激作用进而降低ox-LDL诱发的巨噬细胞凋亡。

氢气通过上调Nrf2信号传导抑制ROS的蓄积。在众多抗氧化与细胞保护作用蛋白调节中，Nrf2起重要的转录调节作用。在本研究中，作者检测了利用氢气处理后，Nrf2的活化水平，及包括HO-1、NQO1在内的Nrf2靶基因的表达水平。结果显示，氢气处理显著提高了Nrf2在细胞核的聚集，上调了Nrf2及其靶基因的转录水平；利用Nrf2干扰RNA阻断后，氢气的治疗效果消失：ox-LDL诱发的细胞活性氧产物、细胞凋亡明显上升。以上结果揭示了，氢气是经上调巨噬细胞Nrf2信号通路，实现细胞氧化应激与细胞凋亡的抑制作用。

英文缩写：

LDLR：Low-densitylipoproteinreceptor，低密度脂蛋白受体，介导胆固醇低密度脂蛋白内吞作用的嵌合蛋白。

ox-LDL：Oxidizedlow-densitylipoprotein，氧化低密度脂蛋白。

LDH：Lactatedehydrogenase， 脱氢酶。

ROS：Reactiveoxygenspecies,活性氧，含氧的具有化学活性的化学物质，如 化物、超氧化物、羟自由基等。

TBARS:Thiobarbituricacidreactivesubstance, 巴比妥酸反应物，脂质 化反应中产生的副产物。由于活性氧具有极短的半衰期，难于直接检测，对氧化应激过程中的其他产物，如TBARS定量，可反映脂类 化反应的水平。

END