ESC

首都医科医院

北京市心肺血管疾病研究所

杜俣杨士伟赵迎新周玉杰

过去20年，人们对动脉粥样硬化发病机制的解释始终离不开“动脉粥样硬化栓塞的炎症假说”（inflammatoryhypothesisofatherothrombosis）。“病理学之父”、德国医学家RudolfL.K.Virchow总结到，“动脉粥样硬化是由胆固醇引起的慢性炎症反应”。临床上，多达一半的不良心血管事件发生于缺乏传统心血管危险因素的“健康”个体，随着对动脉粥样硬化发病机制研究逐渐深入，研究者认识到炎症细胞和炎症信号始动血管损伤后修复，参与动脉粥样硬化进程，并引发斑块不稳定或破裂，最终导致心肌梗死。早期大规模队列研究发现，基线CRP水平升高与未来发生心肌梗死和缺血性卒中风险增加均显著相关，血清炎症标志物（hsCRP和IL-6）水平可独立预测不良心血管事件首次发生及复发。后续研究相继发现了一系列与动脉粥样硬化心血管病（ASCVD）相关的炎症因子，其中部分炎症因子参与动脉粥样硬化进程的分子机制也在基础实验中得到证实。因此，炎症假说长期以来被认为是参与动脉粥样硬化病理生理过程的重要机制。遗憾的是，目前还没有严格意义上的“抗炎”药物直接用于ASCVD治疗。

业已证实，阿司匹林和他汀类药物能发挥心血管保护作用，同时可降低血清炎症水平和改善血管炎症状态。在ASCVD一级预防JUPITER研究中，瑞舒伐他汀使血清胆固醇低水平且CRP高水平个体心肌梗死和卒中风险显著降低，研究者推测其获益可能主要与瑞舒伐他汀“抗炎”作用有关。在ASCVD二级预防中，部分研究者分别定义了“残余胆固醇风险”和“残余炎症风险”两组人群，即基线LDL-C和hsCRP水平升高的ASCVD个体接受高强度他汀治疗后，LDL-C不达标和hsCRP不达标的两组人群。“残余胆固醇风险”较高者，根据欧洲心脏病学学会（ESC）年会 颁布的急性ST段抬高型心肌梗死指南推荐，应接受 耐受剂量他汀治疗或加用非他汀类药物治疗以降低远期不良心血管事件风险；然而对于“残余炎症风险”较高者，似乎缺乏良好对策，而这部分患者在临床上并不少见，而且往往预后不佳。

随着近年来他汀类药物和非他汀类药物（依折麦布、PSCK9抑制剂）降脂治疗在ASCVD患者临床“硬”终点方面获益的证据不断积累，“胆固醇理论”日益深入人心，而降脂之外的炎症假说则逐渐淡出视野。近年来也有不少特异性和非特异性“抗炎”药物在临床前期试验中崭露头角，尤其以Darapladib（Lp-PLA2酶选择性抑制剂）呼声为高。鉴于Lp-PLA2酶“促炎”活性与ASCVD密切相关，推测其可能参与了动脉粥样硬化发生和斑块不稳定。然而，SOLIDTIMI52研究和STABILITY研究均未能证实Darapladib可降低ASCVD患者远期不良心血管事件风险。Darapladib研发未尝不是多数“抗炎”药物研发的缩影，最终都未能投入临床使用。这不禁让人怀疑，不依附于他汀类心血管药物、具有独立的和靶向的“抗炎”药物是否存在？这类药物是否能确实地降低ASCVD患者临床“硬”终点风险？

研究者又将目光转向Canakinumab，后者是一种高亲和力、抗人IL-1β单克隆抗体，目前已投入临床治疗风湿性疾病，在糖尿病和ASCVD高风险人群中开展的Ⅱb期临床试验证实，Canakinumab可显著降低机体炎症水平，且不影响胆固醇水平。年ESCLateBreakingClinicalTrials会场，美国哈佛大学医学院PaulMRidker教授汇报了Canakinumab Ⅲ期临床试验——CANTOS研究（CanakinumabAnti-inflammatoryThrombosisOut 　　版权属《国际循环》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自《国际循环》”