年1月18日上线的作品。作者来自哈尔滨医科大学。

诱导自噬和抑制细胞凋亡可能是动脉粥样硬化(AS)的一种治疗方法。对于进行性AS的治疗，三氧化二砷(ATO)已被用于涂层血管支架。然而，ATO对巨噬细胞自噬的影响尚不清楚。因此，本研究旨在研究ATO对巨噬细胞自噬的作用及其机制。我们的结果表明，ATO诱导的自噬激活比ATO诱导的巨噬细胞和泡沫细胞凋亡标志物的表达抑制更早。核转录因子EB(TFEB)通过激活巨噬细胞自噬和促进溶酶体生物发生来预防动脉粥样硬化。在这里，我们报道ATO触发TFEB的核易位，进而促进自噬和自噬体-溶酶体融合。后两种情况都因TFEB的抑制而得以避免。ATO降低了PI3K/AKT/mTOR信号通路中的p-AKT和p-mTOR，从而诱导自噬。相应的，自噬抑制剂3- 腺嘌呤(3-MA)处理可消除ATO的自噬诱导作用。同时，PI3K抑制剂(LY)和mTOR抑制剂(雷帕霉素)与ATO协同诱导自噬。此外，ATO处理后巨噬细胞内产生活性氧(ROS)。活性氧清除剂N- -1-半胱氨酸(NAC)清除了ATO诱导的TFEB核转运，以及AKT/mTOR信号通路关键分子的改变和下游自噬。更重要的是，ATO促进了ApoE?/?小鼠主动脉的自噬，减少了早期AS动脉粥样硬化病变，而3-MA治疗可逆转这一情况。综上所述，我们的数据表明ATO促进了ROS的诱导，从而导致TFEB核转位，抑制PI3K/AKT/mTOR通路。这些作用最终促进巨噬细胞自噬，减少动脉粥样硬化早期病变。这些发现为早期动脉粥样硬化的临床治疗提供了新的视角，值得进一步研究。

动脉粥样硬化是世界上造成死亡的主要原因。研究证实巨噬细胞凋亡对动脉粥样硬化斑块的发展至关重要。巨噬细胞识别和摄取氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)，然后转化为泡沫细胞，最终发生凋亡，从而最终促进斑块的不稳定性。

自噬是一种与细胞凋亡密切相关的自我保护机制，依赖于溶酶体降解和循环细胞内成分来维持内环境稳定。“自噬通量”一词是指自噬的整个动态过程，包括自噬体的形成、自噬体与溶酶体的融合以及降解。超过30个自噬相关基因(Atgs)和蛋白质参与了自噬过程。LC3I到LC3II的转化是自噬激活的标志，而p62/SQSTM1的降解被认为是自噬蛋白降解的指标。巨噬细胞自噬通过增加胆固醇流出在动脉粥样硬化中起保护作用。此外，Ldlr?/?小鼠中巨噬细胞Atg5缺乏会增加细胞凋亡，促进斑块坏死。因此，基于凋亡和自噬调控的治疗策略可能适合于动脉粥样硬化。

自噬的调控是复杂的，涉及多种途径。声波动力疗法通过诱导ROS的产生促进巨噬细胞自噬。此外，磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/雷帕霉素(mTOR)是一种经典的自噬途径。同时，激活ERK1/2也可诱导自噬。转录因子EB(TFEB)是mTOR和ERK1/2的下游靶点，是自噬-溶酶体途径的关键调控因子。TFEB上调了近三分之二的自噬-溶酶体通路相关基因的表达，其过表达可挽救脂质诱导的溶酶体功能障碍和下游后遗症，从而在动脉粥样硬化中发挥强大的治疗作用。

巨噬细胞自噬被证明对动脉粥样硬化有极大的益处。然而，很少有关于自噬调节剂的报道。最近，ATO被证明可以减少新内膜的形成和支架表面腔内再狭窄。此外，ATO通过促进肿瘤细胞凋亡和自噬死亡对急性早幼粒细胞白血病发挥治疗作用。这些报道提示ATO可以调控巨噬细胞的凋亡和自噬，为动脉粥样硬化的治疗提供了新的视角。

在本研究中，我们研究了ATO处理对巨噬细胞自噬的影响及其潜在机制。同时，我们在ATO治疗的早期AS小鼠模型中评估了动脉粥样硬化斑块负担中的自噬。我们的结果为使用ATO诱导的自噬作为早期AS的治疗选项提供了很好的前景。

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